Kantonsspital St.Gallen
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Biomarkers, Blood Pressure and BIS: Perioperative risk stratification and management optimization of patients at cardiac risk undergoing major noncardiac surgery (The BBB Study)

Miodrag Filipovic

abstract

Hintergrund und Motivation für die Studie
Kardiovaskuläre Ereignisse (major adverse cardiovascular events, MACE) sind eine häufige Ursache perioperativer Morbidität und Mortalität nach grossen nichtherzchirurgischen Operationen. Sowohl die ACC/AHA als auch die ESC/ESA Richtlinien über perioperative Risikostratifizierung und –optimierung in der Nichtkardiochirurgie setzen einen Schwerpunkt auf die präoperative Risikostratifizierung, primär basierend auf der Anamnese sowie der Leistungsfähigkeit des Patienten. Leider sind viele Patienten aufgrund ihres chirurgischen Grundleidens immobil, was eine genaue Eruierung ihrer Leistungsfähigkeit verunmöglicht. In solchen Fällen werden häufig nichtinvasive und gelegentlich invasive kardiologische Abklärungen durchgeführt, was mit erhöhten Kosten sowie Risiken für die Patienten verbunden ist. Aus diesem Grund wäre es erwünschenswert, mit Hilfe von einfachen, schnellen Labortests ein relevantes Risiko für MACE ausschliessen zu können. Brain natriueretic peptide (BNP) Spiegel über 50pg/ml sind hochprädiktiv für MACE 1 Jahr nach vaskulären Eingriffen.{Bolliger 2009} Anderseits schliesst ein normales BNP das Auftreten von MACE nahezu aus. Ein anderer wichtiger Pfeiler der perioperativen Risikooptimierung ist das intraoperative Blutdruckmanagement und wird in den ACC/AHA Richtlinien weitgehend vernachlässigt. Intraoperative arterielle Hypotonie ist mit erhöhter Mortalität nach nichtkardiochirurgischen Operationen assoziiert. Sessler et al. zeigten zudem, dass die Kombination einer intraoperative Hypotonie, eines tiefen bispectralen Index (BIS) und tiefer endtidaler Anästhetikakonzentration (triple low) mit erhöhter Mortalität nach 30 Tagen assoziiert ist. Möglicherweise könnte eine rasche Korrektur von intraoperativen Hypotonien zu einem besseren Outcome führen. Da diese Daten alle aus Kohortenstudien stammen, ist noch unklar, ob „triple lows“ einfach Patienten mit sonst erhöhtem Risiko für MACE demaskieren oder ob intraoperative Hypotonien eine direkte Auswirkung auf das postoperative Outcome haben. Zudem gibt es aktuell keinen Konsens, was die optimale intraoperative Blutdruckgrenze ist. Letztlich bleibt unklar, ob das Anheben des Blutdrucks zu besseren Outcomes führt.

Primäre Ziele
• Striktes und liberales Blutdruck-(BD)-Management in Bezug auf das Auftreten von MACE vergleichen
• Eruieren, ob normale perioperative Biomarkerspiegel, intraoperative Normotonie und BIS-Werte zwischen 45-60 mit besseren Outcomes assoziiert sind als perioperativ erhöhte Biomarker, intraoperative Hypotonie und BIS-Werte unter 45

Sekundäre Ziele
• Untersuchen ob individualisierte relative Untergrenzen des Blutdrucks einen besseren Prädiktor für das Auftreten von MACE sind als absolute Werte
• Die Rolle ambulanter nächtlicher Blutdruckmessungen als Hilfe bei der Bestimmung des individualiserten Blutdrucks untersuchen
• Abklären ob die Inzidenz von MACE in den beiden BD-Armen der RCT abhängig von den präoperativen Biomarkerspiegeln ist
• Eruieren ob unmittelbar postoperative Biomarkerspiegel prognostisch relevant sind
• Weitere Risikofaktoren für MACE identifizieren
Endpunkte Primär: High-sensitivity Troponin I (hs-cTnI) > 0.04 ng/ml mit relativer Zunahme ≥ 35% (verglichen mit dem präoperativen Wert) an postoperativen Tagen 0-3 oder MACE bei 30 Tagen, definiert als:
• Akutes Koronarsyndrom
• Neue oder exazerbierte Herzinsuffizienz
• Koronare Revaskularisation
• Stroke
• Akute Niereninsuffizienz
• Mortalität jeglicher Ätiologie

Sekundär: MACE bei 1 Jahr, definiert als:
• Akutes Koronarsyndrom
• Neue oder exazerbierte Herzinsuffizienz
• Koronare Revaskularisation
• Stroke
• Neue Diagnose einer chronischen Niereninsuffzienz oder Progredienz einer vorbestehenden chronischen Niereninsuffizienz
• Mortalität jeglicher Ätiologie

Studiendesign
Monozentrische Kohortenstudie mit nested RCT (ein Teil der Patienten der Kohortenstudie wird in der RCT eingeschlossen)

Einschlusskriterien
Erwachsene > 45 Jahre die sich einer grossen, nichtkardiochirurgischen Operation unterziehen und die ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko aufweisen (anamnestisch koronare Herzkrankheit, periphere Gefässkrankheit, Stroke, Herzinsuffizienz, grosser vaskulärer Eingriff geplant, ≥ 3/7 Lee Kriterien{Lee 1999} erfüllt)

Ausschlusskriterien
Allgemein: Schwangerschaft, Einschluss in einer anderen klinischen Studie mit gemeinsamen Endpunkten, frührere Teilnahme an der BBB-Studie
RCT: Notfalloperationen, “active cardiac conditions” (instabile koronare Syndrome, dekompensierte Herzinsuffizienz, relevante Arrhythmien, schwere valvuläre Herzkrankheit), Transplantationen

Intervention
Kohortenstudie mit nested RCT um die Assoziation von intraoperativer arterieller Hypotonie (Mitteldruck [MAP] < 60mmHg, <75mmHg, < mittl. nächtlichem BD), bispectral index (BIS) < 45 und präoperativ erhöhtem B-type natriuretic peptide (BNP) mit der Inzidenz von erhöhtem Troponin an postoperativen Tagen 0-3 und MACE bei 30 Tagen und 1 Jahr zu untersuchen.

In der RCT werden 458 Patienten zu entweder liberalem (MAP von Anästhesist festgelegt, >60mmHg) oder striktem (>75mmHg) Blutdruckmanagement randomisiert.
Wenn möglich wird präoperativ eine ambulante 24h-Blutdruckmessung durchgeführt.

Sample Size
RCT: 458 Patienten (aufgrund Poweranalyse)
Kohortenstudie: Rekrutierung bis RCT-Rekrutierung abgeschlossen, geschätzt ca. 700-800 Patienten
   
type of project clinical studies
status completed
start of project 2015
end of project 2018
responsible person Prof. Dr. M. Filipovic