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Polymorphismus des Kupfer/Zink Superoxid Dismutase (SOD1) Gens in einer Familie mit familiärer ALS
Presentation - Sep 12, 2007
Felbecker Ansgar, Winter Susanne, Kassubek Jan, Ludolph Albert C., Steinbach Peter, Sperfeld Anne-Dörte
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Fragestellung: Mutationen des Kupfer/Zink Superoxid Dismutase (SOD1) Gens sind eine anerkannte Ursache für die Entwicklung einer amyotrophen Lateralsklerose (ALS), insbesondere bei Patienten mit familiärer ALS, von denen etwa 20% eine SOD1-Mutation tragen. Die in der präsentierten Familie gefundene E100K Mutation ist eine von inzwischen etwa 120 bekannten Mutationen. Obwohl bei den SOD-assoziierten fALS-Erkrankungen eine unvollständige Penetranz bekannt ist, sind klassische Polymorphismen sehr selten und bisher nicht innerhalb einer Familie beschrieben.
Methoden: Wir beschreiben eine Familie mit insgesamt dreizehn an ALS erkrankten und weiteren 61 nicht erkrankten Familienmitgliedern. Alle erreichbaren und noch lebenden Erkrankten wie auch einzelne nicht betroffene Familienmitglieder, die mit einer genetischen Untersuchung einverstanden waren, wurden klinisch untersucht. Anschließend wurden Erkrankte und Gesunde auf Mutationen im SOD1 Gen überprüft.
Ergebnisse: Die klinische Symptomatik der betroffenen Familienangehörigen war durch eine vornehmliche Beteiligung des 2. Motoneurons und eine sehr langsame Progredienz charakterisiert. Einzelne Patienten überlebten bis zu 20 Jahre. Von 5 erkrankten und genetisch charakterisierten Familienmitgliedern, wiesen 2 die E100K Mutation im SOD1-Gen auf, wohingegen bei 3 Erkrankten keine Mutation im SOD1 Gen nachgewiesen werden konnte. Von 5 untersuchten nicht Erkrankten konnte nur in einem Fall die E100K Mutation nachgewiesen werden.
Schlussfolgerungen: Mit der vorliegenden Studie konnte erstmals ein Polymorphismus einer SOD1 Mutation innerhalb einer Familie mit familiärer ALS nachgewiesen werden. Dabei konnten wir keinen Zusammenhang zwischen Vorliegen der Genmutation und Erkrankungsrisiko, klinischem Phänotyp oder Erkrankungsalter finden. Somit ist davon auszugehen, dass die E100K Mutation des SOD1 Gens in dieser Familie nicht als ursächlich für die Entwicklung einer ALS anzusehen ist.
Diese Ergebnisse haben eine wesentliche Bedeutung für das Verständnis der Relevanz von SOD1 Mutationen in der Pathogenese der ALS. Sie unterstützen die Hypothese einer multifaktoriellen Krankheitsentstehung, in der die in einzelnen Fällen nachweisbaren SOD1-Mutationen nur einen von vielen Bausteinen darstellen.